Mise en place de l’essai avec la Pioglitazone

Accord officiel du ministère de la Santé pour le PHRC (tranche nationale)

La Pioglitazone vise à reconstituer la capacité des cellules à répondre à un stress oxydatif qui est altérée dans l’ataxie de Friedreich. Il a été montré que la Pioglitazone était capable au niveau de cultures de cellules et dans des modèles animaux de protéger les neurones en modulant l’expression d’une série d’enzymes du métabolisme oxydatif et d’enzymes anti-oxydantes. La Pioglitazone s’est révélée être un puissant agent protecteur dans des modèles animaux de pathologies neurodégénératives et aurait également une action anti-inflammatoire...

Photo : Dr Isabelle Husson et Pierre Rustin

L’équipe pluridisciplinaire de Centre Hospitalier Robert Debré :

- INSERM U676: P Rustin, V Paupe, P Gressens, MT Lenormand
- Service de Neuropédiatrie: I Husson, L Servais, J Save, P Evrard
- Service de Cardiologie: JM Lupoglazoff
- Service d’Orthopédie: A Presedo, F Fitoussi, G Penneçot,
- Service de Rééducation Fonctionnelle: D Gouraud, D Marteil
- Service de Pharmacologie : C Monchaud
- Service d’Ophtalmologie: D Bremond
- Service d’ORL: N Teissier, S Wiener-Vacher
- Service d’Endocrinologie, INSERM U690: C Levy-Marchal
- Service de Génétique Clinique: M Gerard
- CIC et Laboratoire de Pharmacologie: E Jacqz-Aigrain
- Pharmacie: S Roy, A Rieutord
- Service de Santé Publique: C Alberti

En collaboration avec
- Hôpital Pitié Salpétrière : Dr Durr,  co-investigatrice du projet
- Les neuropédiatres, neurologues, généticiens, orthopédistes des centres hospitaliers
- AFAF
- AFM
- EURORDIS
- INSERM EPI 9902, Faculté de Médecine Clermont Ferrand: F Giraudet
- Ecole Nationale Supérieure d’Arts et Métiers : A. Diop ; N. Maurel

Accord officiel du ministère de la Santé pour le PHRC (tranche nationale) « Etude de l’effet de la Pioglitazone dans l’Ataxie de Friedreich » reçu le 15/05/2007

Le médicament : La pioglitazone
Son indication initiale : commercialisé sous le nom d’ACTOS par le laboratoire TAKEDA dans l’indication du diabète de type II, la Pioglitazone induit une réduction de l’insulino résistance périphérique ; c’est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR-y. La posologie de l’essai sera de 45 mg / jour .

Objectifs :
La Pioglitazone vise à reconstituer la capacité des cellules à répondre à un stress oxydatif qui est altérée dans l’ataxie de Friedreich. Il a été montré que la Pioglitazone était capable au niveau de cultures de cellules et dans des modèles animaux de protéger les neurones en modulant l’expression d’une série d’enzymes du métabolisme oxydatif et d’enzymes anti-oxydantes. La Pioglitazone s’est révélée être un puissant agent protecteur dans des modèles animaux de pathologies neurodégénératives et aurait également une action anti-inflammatoire. Elle a été utilisée chez une patiente atteinte de sclérose en plaques ne répondant pas aux traitements conventionnels avec succès sur une période de 3 ans. Largement utilisée chez les diabétiques de type 2 depuis plusieurs années, il n’a pas été décrit d’effets secondaires majeurs. Ce rapport bénéfice / risque a guidé également notre choix pour tester cette molécule chez des patients ataxiques.

Critères d’inclusion :
- Age à l’inclusion inférieur ou égal à 22 ans
- Etre capable de faire deux pas y compris avec l’aide d’un déambulateur ou de tenir debout sans aide (1min)
- Idebenone à doses fixes 6 mois avant l’inclusion, quelque soit la dose et accord pour n’avoir aucune modification de ce dosage pendant la durée de l’essai clinique soit 2 ans ; ou patients ne prenant pas d’Idebenone et d’accord pour ne pas en prendre pendant les 2 ans de l’essai
- Patients sans ou avec cardiomyopathie ne présentant pas de signes cliniques d’insuffisance cardiaque
- Patients non diabétiques

Conduite de l’essai
- Essai clinique mené au CHU Robert Debré à Paris
- chez 30 patients AF
- randomisé et contre placebo (les patients recevront par tirage au sort soit le placebo soit le médicament pour permettre des conclusions reconnues)
- Durée : 2 ans
- Evaluation complète tous les 6 mois sur l’efficacité, la tolérance à la recherche de possibles effets secondaires au CIC de l’Hôpital Robert Debré
- Evaluation à 3, 9 et 15 mois de la tolérance au traitement organisée à proximité du domicile du patient en collaboration avec leur médecin référent habituel.
 
L’efficacité sera recherchée sur :
- L’amélioration de l’atteinte neurologique par rapport à l’évolution naturelle de la maladie : le critère principal de l’efficacité  sera une évaluation du syndrome cérébelleux par l’échelle « ICARS » ( International Cooperative Ataxia Rating Scale)
- La marche (vidéo, système GaitRite (tapis de marche avec capteurs), évaluation de la consommation énergétique)
- La posture (plate forme de force)
- Echelle quantitative « FARS » (Friedreich’s Ataxia rating Scale)
- Les mouvements des membres supérieurs (étude ENSAM)
- L’acoustique de la parole et du langage (enregistrement)
- Sur les troubles oculomoteurs (test de vitesse de lecture normée, enregistrement du regard binoculaire, questionnaire de qualité de vie)
- L’audition (étude des PEA)
- Le handicap fonctionnel par l’échelle DSS  (Disability Status Scale )
- La qualité de vie (questionnaire SF 36)
- L’atteinte cardiaque : examen clinique, ECG, Holter ECG, échocardiographie
- La tolérance au traitement s’étudiera par
- Un examen clinique complet
- Un examen cardiologique (clinique + ECG, Holter ECGdes 24h, échocardiographie standard et doppler tissulaire)
- Le recueil des événements indésirables potentiels
- La tolérance glucidique (Hg Glycosylée, HGPO)
- L’analyse de la composition corporelle  (absorptiométrie biphotonique DEXA)
- Le bilan sanguin (NFS, ionogramme sanguin, urée, créatinine, bilan hépatique)

Début de l’étude fin 2007- début 2008
La période prévue pour l’inclusion des patients est de un an soit toute l’année 2008.
Une réunion d’informations sera organisée fin 2008 à l’Hôpital Robert Debré
Prise en charge des transports avec accompagnant

Renseignements : contacter  Dr Isabelle Husson au 01 40 03 57 07 ou par mail (isabelle.husson@rdb.aphp.fr)
ou l’infirmière de coordination : Madame Maud Giraud au 01 40 03 57 24