I. LE DEVELOPPEMENT DES VOIES DE LA DOULEUR: NEUROANATOMIE ET NEUROCHIMIE REGIONALE

1.1. Des audacieuses comparaisons entre le petit de l'homme et le petit du rat.

La gestation de 21 jours et demi chez le rat n'est ni une forme "comprimée" des 40 semaines de gestation chez l'homme, ni l'équivalent du premier trimestre de cette gestation.  Cependant certains repères connus peuvent être utilisés dans des études comparatives: le développement du système nerveux du rat à la naissance correspond à 24 semaines de gestation chez l'homme; deux à trois semaines de vie pour le rat correspondent aux premières années postnatales chez l'homme.

1.2. Développement anatomique des voies de la douleur.

Tant chez l'homme et chez le rat, les stimuli douloureux atteignent la moëlle par deux groupes principaux d'afférences: les fibres polymodales C non myélinisées, et les fibres A delta finement myélinisées répondant à des récepteurs mécaniques à seuil élevé.  Chez le rat, les cellules du ganglion postérieur A et C sont présentes au 15ème jour de la vie embryonnaire et envoient leurs prolongements périphériques et centraux vers la peau, les muscles et la moëlle.  Les premières synapses centrales observées chez le rat et chez l'homme se situent au niveau des motoneurones au jour embryonnaire 13-14 chez le rat et à 5 semaines de gestation chez l'homme.  Dans la corne postérieure, les larges fibres destinées à être myélinisées (A bêta) et répondant aux récepteurs mécaniques avec seuil bas, sont les première à arriver dans la corne postérieure du rat aux jours embryonnaires 16-17, et cela correspond avec la survenue de réflexes cutanés.  Les événements équivalents surviennent chez le foetus humain vers la 8ème semaine de gestation, quand les réflexes peuvent être évoqués.

Les fibres C pénètrent la moëlle épinière considérablement plus tard (E19-20 chez le rat, 3 jours plus tard que les fibres A).  Cela signifie que la formation de synapses entre les terminaisons des fibres C et les cellules de la corne postérieure, ainsi que le développement d'une activité électrique à ce niveau est un événement essentiellement postnatal chez le rat et qu'il est très immature à la naissance.  Quand les fibres A et C atteignent la corne postérieure, elles le font d'une manière géographiquement préétablie.  Chez l'humain ce timing n'est pas connu mais les études neurochimiques suggèrent que ce phénomène commencerait dans le troisième mois de la gestation.  Il se poursuit probablement jusqu'à une période proche de la naissance.

Les fibres C de petit diamètre, et portant l'information nociceptive, se terminent dans la substance gélatineuse de la corne postérieure.  Cette région d'interneurones a fait l'objet de nombreuses recherches.  Ces interneurones jouent probablement un rôle important dans la modulation segmentaire et descendante des inputs douloureux et non douloureux dans la moëlle.  C'est une zone également très riche en neuropeptides et en activités enzymatiques.  Chez le rat, les cellules de cette région, ayant fini leur division et leur migration depuis le 16ème jour embryonnaire (E16), ne commencent leur développement axonal et dendritique qu'après la naissance et le continuent jusqu'au 20ème jour postnatal (P20).  Ceci est fort différent du comportement des neurones dont le corps cellulaire est localisé dans la moëlle épinière et dont les axones forment des voies supraspinales.  Leur développement est en effet terminé à la naissance.

La croissance des interneurones de la Substance Gélatineuse coïncide avec la croissance des fibres C dans cette région et continue se poursuit donc très tardivement.  Chez l'homme, peu d'études ont été réalisées mais la maturation de ces interneurones se poursuit jusqu'à la naissance.

1.3. Le développement chimique des voies de la douleur.

Des neuropeptides, monoamines et catécholamines ont été démontrés ou pressentis comme des neurotransmetteurs ou des neuromodulateurs au niveau des voies de la douleur. Il s'agit notamment de la substance P, de la somatostatine, de la calcitonine, du peptide vasoactif intestinal (VIP) que l'on trouve au niveau des fibres afférentes A ou C. La corne postérieure de la moëlle contient des "encéphalines" et le 5-OH-tryptophane (5-H-T) se trouve dans les fibres descendentes du tronc cérébral qui se terminent dans la corne postérieure.  La noradrénaline et la dopamine sont des neurotransmetteurs des voies descendantes.

Toutes ces substances sont détectées bien avant la naissance dans la moëlle épinière (à partir de 8 à 10 semaines de vie foetale chez l'homme) et à partir de E16-E18 chez le rat.  Les enkephalines sont d'apparition postnatale chez le rat et apparaissent après tous les autres peptides dans la moëlle humaine (12 à 14 semaines de gestation).  Dans ces structures, le VIP apparaît lui aussi tardivement (12 à 14 semaines de gestation chez l'homme) et au jour embryonaire 17-18 chez le rat.

Tous ces peptides augmentent en quantité dans la période périnatale tant chez le rat et chez l'homme, et nombre d'entre eux apparaissent dans la Substance Gélatineuse en période postnatale seulement.

Le 5-H-T apparaît plus tard que les peptides précités.  Il apparaît dans la période postnatale et les taux adultes sont atteints à P14 chez le rat.  Chez l'homme, il apparaît après la 6ème semaine de vie.

La substance P est très différemment répartie dans la moëlle suivant l'âge du rat.  De plus les quantités dans la moëlle diminuent très fortement dans les trois premiers mois de vie postnatale.