V La gliogenèse et la prolifération gliale

            La glie comprend trois types cellulaires : les astrocytes, les oligodendrocytes et la microglie (macrophages du cerveau).

L’origine des astrocytes néocorticaux semble être double (12).

- Après la fin de la migration neuronale, les fibres gliales radiaires se transforment en astrocytes qui se retrouvent principalement dans les couches neuronales profondes infragranulaires du néocortex et dans la substance blanche. Cette transformation fait appel à une digestion autophagique des prolongements apicaux de ces cellules et à une translocation du noyau de la zone germinative vers la substance blanche.

- D’autre part, la zone germinative produit tardivement, après la période de neurogenèse, des précurseurs gliaux qui migrent dans les couches corticales supragranulaires sans passer par le stade de fibre gliale radiaire. Chez l’homme et donc chez le prématuré, cette prolifération astrocytaire survient entre 24 et 32 semaines de grossesse avec un pic de prolifération vers 26 semaines.

Les astrocytes ont maintenant des rôles importants bien caractérisés aussi bien pendant le développement cérébral que plus tard chez l’adulte. Outre la guidance mécanique et métabolique des neurones migratoires par les fibres gliales radiaires, ils favorisent la guidance axonale, stimulent la croissance neuritique et ont des rôles dans le transfert de métabolites des vaisseaux aux neurones, l’établissement des structures astrogliales préfigurant l’architecture neuronale et/ou axonale, la sécrétion de la matrice extra-cellulaire, la régulation du potassium extra-cellulaire, la sécrétion des substances trophiques pour les neurones, la phagocytose des débris cellulaires et la formation de la barrière piale et hémato-méningée. Les fibres gliales radiaires du fœtus ou du prématuré humain seraient aussi capables d’engendrer des neurones ; certains astrocytes de la zone sous-ventriculaire et de l’hippocampe garderaient un potentiel neuronogénétique dans le cerveau adulte (9).


VI La myélinisation

            La myélinisation est la formation des gaines de myèline autour des axones, expliquant l’aspect de la substance blanche en opposition à la substance grise qui en dépourvue. Elle se poursuit longtemps après la naissance et entraîne une augmentation marquée de la vitesse de conduction axonale. Cependant son rôle dans la maturation neurologique, longtemps considéré comme essentiel, semble plus réduit actuellement. Chez l’humain et chez l’animal, il y a de nombreux exemples où la myélinisation est dissociée de la fonction : myélinisation précoce des voies visuelles chez l’humain alors que la maturation est plus lente,  a contrario myélinisation tardive des voies auditives (un à deux ans post-natals) alors que la fonction auditive est mature bien avant deux ans ;  absence de myélinisation au-delà de la partie supérieure du tronc cérébral chez le chaton de 14 jours alors qu’il est capable de regarder, entendre et se déplacer.

            Dans la substance blanche, la myéline est produite par les oligodendrocytes. Chez l’homme, 4 stades de maturation de l’oligodendrocyte ont été décrits : la cellule progénitrice précoce d’oligodendrocyte , la cellule progénitrice tardive d’oligodendrocyte, l’oligodendrocyte immature et l’oligodendrocyte mature. Le deuxième stade est le stade dominant dans la dernière moitié de la grossesse ; c’est aussi le plus vulnérable aux processus d’hypoxie-ischémie cérébrale et aux stress oxydatifs jusqu’à la période de 32 semaines qui précède le début de la myélinisation (1).

VII La maturation fonctionnelle des circuits neuronaux – Les neuro-transmetteurs

Très tôt au cours du développement cérébral, les neurotransmetteurs et les neuro-modulateurs apparaissent. Ainsi les catécholamines sont trouvées chez l’embryon même avant la différentiation des neurones.  Ils ont alors un rôle morphogénétique ou trophique.

Les neurotransmetteurs ont ensuite une action essentielle dans la formation des circuits puis le fonctionnement des réseaux neuronaux. Les neurotransmetteurs et les neuro-modulateurs peuvent promouvoir, amplifier, bloquer, inhiber ou atténuer les signaux micro-électriques qui passent à travers eux. Ces agents sont parfois exprimés transitoirement abondamment pendant certaines périodes critiques du développement ; puis ils jouent par la suite un rôle moindre dans une petite proportion de synapses.

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau en développement. La transmission synaptique est assurée principalement par l’intermédiaire du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) présent en grand nombre dans le cerveau immature. L’ontogenèse du récepteur NMDA a été bien étudiée ces dernières années. Au moins six types de  sous-unités ont été décrites qui,  par diverses combinaisons, forment un complexe multimérique associé à un canal calcique. Leur synthèse est contrôlée par trois familles de gènes dont le profil varie au cours du développement et selon les régions étudiées (7). Le récepteur NMDA joue un rôle important dans la transmission synaptique excitatrice mais aussi dans la plasticité à l’origine des processus d’apprentissages et de mémorisation, et dans le développement pré- et post-natal du SNC incluant les phénomènes de prolifération et de différentiation cellulaire, la pousse axonale et les processus d’apoptose neuronale.

Dans le cerveau immature, la transmission est lente et faible du fait de la présence de la sous-unité NR2B au sein du récepteur. Au cours de la maturation, la substitution de la sous-unité NR2B par la sous-unité NR2A au sein du récepteur NMDA et le remplacement de nombreux récepteurs NMDA par des récepteurs a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-propionate (AMPA) sur la membrane post-synaptique permettent d’assurer une transmission synaptique rapide. Des travaux récents suggèrent un rôle différent pour les récepteurs NMDA synaptiques et extra-synaptiques (8). La stimulation des premiers auraient des effets anti-apoptotiques, à l’origine de signaux de croissance et de survie cellulaire (tels que le facteur de transcription CREB, protéine liant l’élément de réponse via l’AMPc et le BDNF, facteur neurotrophique dérivé du cerveau) tandis que la stimulation des derniers seraient responsables d’une perte du potentiel de la membrane mitochondriale entraînant un déficit énergétique et la mort cellulaire (18). Un blocage des récepteurs NMDA synaptiques par des antagonistes durant la période de développement des circuits ou une stimulation excitotoxique des récepteurs NMDA extra-synaptiques par des agonistes glutamatergiques sont  à l’origine d’une mort neuronale apoptotique (7, 11). Chez le très grand prématuré ou le fœtus de même terme, de très nombreux sites de reconnaissance du glutamate sont observés dans les noyaux gris centraux et les neurones étoilés du striatum sont très riches en synapses glutamatergiques. Ces données expliquent au moins partiellement la très grande vulnérabilité à l’hypoxie-ischémie de ces structures et les fréquents troubles du comportement observés ultérieurement chez ces enfants (17). Ces données permettraient aussi d’expliquer la relative protection des neurones corticaux du grand prématuré (par comparaison au nouveau-né à terme) soumis à une hypoxie-ischémie (10, 16).

Un autre neurotransmetteur, l’acide g-aminobutyrique (GABA), inhibiteur dans le cerveau adulte, a lui aussi des propriétés excitatrices au cours du développement (2). Le cerveau du macaque acquiert une maturité importante dès les deux derniers mois de gestation (14). Par enregistrement électrophysiologique de cellules nerveuses d’hippocampe, il a été montré que de nombreuses synapses fonctionnelles apparaissent 8 jours avant la naissance, formant un réseau neuronal complexe capable de générer un comportement et des activités intégratives. Ces premières synapses sont de type gabaergiques, mais contrairement à l’adulte elles sont excitatrices.