Le développement du système nerveux central. Nouveaux concepts

Par Stéphane Marret*, Pierre Gressens**, Hugo Lagercrantz***, Philippe Evrard**

Points essentiels :

Le développement cérébral est sous le contrôle d’un programme génétique d’expression transitoire modulé par des facteurs épigénétiques et environnementaux.
On distingue 3 grandes périodes : une phase prémigratoire couvrant la période comprise entre l’individualisation de la plaque neurale et l’initiation de la migration neuronale ; une phase migratoire ; et une phase post-migratoire correspondant à la différentiation des neurones en place avec l’axogenèse, la dendritogenèse, la synaptogenèse, les processus de stabilisation et la gliogenèse.
La majorité des neurones sont en place avant 24 semaines d’aménorrhée mais ce contingent n’est pas fixé et un grand pourcentage va disparaître dans la deuxième moitié de la grossesse.
Les neurones de la sous-plaque ont un rôle important dans la deuxième moitié de la grossesse, notamment dans l’établissement des circuits thalamo-corticaux.
La production et la migration des astrocytes vers leur destination sont essentiels pour l’équipement et le fonctionnement normal des neurones ; ces processus sont tardifs survenant dans la deuxième partie de la grossesse.
La myélinisation est un processus essentiellement post-natal dont la mise en place dépend du stock en cellules progénitrices d’oligodendrocytes constitué pendant la deuxième moitié de la grossesse ; ces cellules sont particulièrement vulnérables à des facteurs hypoxique-ischémiques et aux stress oxydatifs.
La stabilisation des synapses fonctionnelles et l’élimination des synapses redondantes sont des processus essentiellement post-natals très liés à l’environnement et aux apprentissages. Elles sont perturbées chez le prématuré soumis trop rapidement à l’influence de facteurs extérieurs.
Les neurotransmetteurs, avant la différentiation des neurones, jouent le rôle de morphogènes et de facteurs neurotrophiques. Le glutamate, principal neurotransmetteur excitateur, et les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) synaptiques entraînent une transmission synaptique lente et la promotion des facteurs de survie cellulaire dans le cerveau immature. A contrario, les récepteurs extra-synaptiques ont un rôle dans les phénomènes d’excitotoxicité.

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*Service de Pédiatrie Néonatale et Réanimation et UPRESS 2124, Hôpital Charles Nicolle, CHU de Rouen ; **Service de Neuropédiatrie et INSERM E9935, Hôpital Robert-Debré, Paris ;***Karolinska Institute, Astrid Lindgren Children’s hospital, Stockhölm.

I Généralités

Le développement normal du système nerveux humain (SNC) comprend de nombreuses étapes depuis l’induction du neuroectoderme passant par la formation du tube neural, les phénomènes de prolifération et de migration cellulaire, la gyration, la synaptogenèse, la prolifération des neurites et les processus de stabilisation comprenant la mort neuronale programmée, la régression des neurites et des synapses redondantes. Le fonctionnement cérébral normal est alors le résultat de l’équipement neurologique, de sa maturation et des apprentissages.

Le volume et le poids du cerveau sont déterminés par la multiplication et la croissance des cellules neurales, par la prolifération des neurites, la myélinisation, la matrice extra-cellulaire et l’hydratation du parenchyme. Chez l’homme, ce développement se fait surtout pendant la grossesse mais reste important en post-natal. Le poids du cerveau du nouveau-né à terme est environ un quart du poids du cerveau adulte. Parmi les mammifères, il est possible de distinguer des espèces immatures et des espèces précoces. Les espèces précoces (mouton, cobaye, singe) poursuivent l’essentiel de la maturation neurologique in utero. Leurs petits naissent les yeux ouverts, prêts à déambuler immédiatement. Les espèces immatures (rat, chat, lapin, hamster, souris) font une grande partie de leur développement après la naissance. Leurs paupières sont closes et la motricité est limitée. La maturité du cerveau du raton est ainsi comparable à celle de l’agneau à mi-terme. L’homme a une place particulière dans cette confrontation. Selon certains critères, il appartient aux espèces précoces (activités motrices réflexes dès 8 semaines d’âge post-conceptionnel, activités EEG dès 24 semaines post-conceptionnelles…), mais à l’inverse l’évolution des fonctions du SNC se poursuit beaucoup plus longtemps que chez l’animal, même comparées aux espèces les plus immatures.

L’expression du programme génétique de croissance et les interactions cellulaires sont modulées par des facteurs épigénétiques et environnementaux dont certains peuvent avoir une influence positive et d'autres des effets délétères (alcool, tabac…).

De nombreux gènes intervenant dans le développement cérébral sont connus : gènes contrôlant la mise en place du tube neural, la prolifération des neurones, la taille des neurones, la mort cellulaire programmée, le type des neurones, les interactions neurone-glie, et la stabilisation des synapses... (20). Cependant il est difficile de comprendre comment environ 30000 gènes chez l’homme peuvent contrôler l’organisation de 100 billions de neurones et des trillions de synapses. Une expression normale de ces gènes nécessite un environnement adéquat. Les interactions avec le milieu intra-utérin (mère, placenta, liquide amniotique) et des interrelations étroites des gènes avec des facteurs de croissance, des hormones, la matrice extra-cellulaire, certains neurotransmetteurs qui sont de véritables morphogènes, des facteurs d’origine nutritionnelle ou vitaminique jouent ainsi un rôle étroit au cours du développement cérébral.

L’observation du développement du SNC depuis le début de la neurulation permet de définir plusieurs candidats potentiels pouvant expliquer la maturation post-natale. Un événement majeur de l’ontogenèse cérébrale est constitué par la migration neuronale de leur site de production dans les différentes zones germinatives jusqu’à leur site de fonctionnement parfois situé à grande distance. Si l’on considère cette migration neuronale comme référence temporelle, on peut distinguer trois grandes périodes développementales :

Parmi tous ces phénomènes fondamentaux du développement cérébral, nous nous intéresserons essentiellement à la phase post-migratoire, c’est à dire à la phase de développement qui correspond aux événements observés dans la deuxième moitié de la grossesse, notamment chez le prématuré à partir de 24 semaines d’aménorrhée. Pour les étapes antérieures, il est souhaitable de se référer à des revues de synthèse récentes (5, 11, 15, 21).